Mile 22, ekibi ile birlikte zorlu bir mücadeleye girişen James Silva’nın hikayesini anlatıyor. James Silva devlet tarafından yok sayılan bir adamdır. O ve başında olduğu ekip, CIA'in en değerli, en müdahale edilemez ve hakkında çok az kişinin bilgisi olduğu bir ekiptir. 6 şehre yayılan bir zararı önlemek için gizli bilgilere sahip olan bir kaynak ortaya çıktığında, iş Silva'nın ekibine düşer. Silva'nın görevi çok gizli taktik komuta ekibiyle birlikte, bilgilere sahip olan adamı güvenli bölgeye ulaştırmak ardından da gizlediği bilgileri öğrenmektir. Ancak bu bilgilere ulaşmak isteyen tek taraf onlar değildir. Bilgileri elde etmek isteyen kimliği belirsiz bir ekip, Silva'nın ekibi ile ölümcül bir mücadeleye başlar...